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Best'sche vitelliforme Makuladystrophie

Die Best'sche vitelliforme Makuladystrophie ist eine autosomal dominant vererbte Form der Makuladystrophie, die schon im Alter von 5 -15 Jahren einsetzt. Die monogenetische Erkrankung führt zur Degeneration der Makula, die viele Ähnlichkeiten der altersabhängigen Form (Lorenz and Preising 2005). Daher könnten Patho-Mechanismen dieser Erkrankung auch Aufschluss auf Mechanismen der altersabhängige Makuladegeneration erlauben.

Die Erkrankung ist durch eine frühe Akkumulation von Lipofuszin, einer eidotterartigen Läsion in der Makula, Visusverlust und durch eine Verminderung im Hellanstieg im Elektro-Okulogramm der Patienten charakterisiert.

Verursacht wird die Erkrankung durch Mutationen im BEST1 Gen (Marquardt, Stohr et al. 1998; Petrukhin, Koisti et al. 1998), dessen Produkt den Namen Bestrophin erhalten hat. Im Wesentlichen durch Überexpressionsstudie ist gezeigt worden, dass die Bestrophine eine Familie von Ca2+-abhängigen Cl-¬ -Kanälen darstellen (Hartzell, Qu et al. 2005). Mit diesem Modell ließe sich die Veränderung im Elektro-Okulogramm erklären (Sun, Tsunenari et al. 2002), aber nicht die generellen Mechanismen der Degeneration und der frühen Lipofuszin Akkumulation.

Wir gehen von einer kombinierten Funktion des Bestropin-1 aus. Neben der Cl- -Kanalfunktion ist Bestrophin-1 fähig, die Art und Weise zu regulieren, mit der Zellen über Anstiege im freien zytosolischen Ca2+ als Second-Messenger Zellfunktionen steuern. Wir gehen daher den Funktionen des Bestrophins nach, die in der intrazellulären Ca2+-Homöostase bestehen, wie der Regulation von Ca2+-Kanälen (Rosenthal, Bakall et al. 2006) und der Beeinflussung Agonist-induzierter Ca2+-Anstiege.

Hartzell, C., Z. Qu, et al. (2005). "Looking chloride channels straight in the eye: bestrophins, lipofuscinosis, and retinal degeneration." Physiology (Bethesda) 20: 292-302.

Lorenz, B. and M. N. Preising (2005). "[Best's disease. Overview of pathology and its causes]." Ophthalmologe 102(2): 111-5.

Marquardt, A., H. Stohr, et al. (1998). "Mutations in a novel gene, VMD2, encoding a protein of unknown properties cause juvenile-onset vitelliform macular dystrophy (Best's disease)." Hum Mol Genet 7(9): 1517-25.

Petrukhin, K., M. J. Koisti, et al. (1998). "Identification of the gene responsible for Best macular dystrophy." Nat Genet 19(3): 241-7.

Rosenthal, R., B. Bakall, et al. (2006). "Expression of bestrophin-1, the product of the VMD2 gene, modulates voltage-dependent Ca2+ channels in retinal pigment epithelial cells." FASEB J 20(1): 178-80.

Sun, H., T. Tsunenari, et al. (2002). "The vitelliform macular dystrophy protein defines a new family of chloride channels." Proc Natl Acad Sci U S A 99(6): 4008-13.


Altersabhängiger Makuladegeneration und Komplement-Einfluss auf das RPE:

Mehr als 30 % der Bevölkerung im Alter 75 Jahre und älter sind von der altersabhängigen Makuladegeneration betroffen (Klein 2007). Die Erkrankung hat zwei Erscheinungsformen: die trockene und die feuchte Form. Weil die feuchte Form zu einem sich schnell entwickelnden Visusverlust führen kann, ist sie für 90 % der Fälle an Erblindung verantwortlich. Einen wesentlichen Risikofaktor stellen Polymorphismen auf den Genen des Komplementsystems dar, die zu einer verminderten Kontrolle der Komplementaktivität führt.

Die feuchte Form ist dadurch gekennzeichnet, dass es zur Neubildung von Blutgefäßen in der Netzhaut kommt (Campochiaro 2007). Diese wachsen aus der Aderhaut zunächst in die Bruch'sche Membran, nachfolgend in den subretinalen Spalt ein. Aus diesen Gefäßen kann es zu Blutungen in den subretinalen Raum kommen, mit einer anschließenden Narbenbildung.

Das retinale Pigmentepithel ist dabei eine Hauptquelle für Faktoren, darunter der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF-A) (Frank 1997), die für die Blutgefäßneubildung verantwortlichen Proliferation und Migration der chorioidalen Endothelzellen induzieren.

Daher besteht ein Schwerpunkt der Forschung in der Untersuchung der Regulation der Zellfunktion des retinalen Pigmentepithels durch Komplementfaktoren. Interessanterweise ähnelt es mit seiner Expression von Proteinen, die für die Steuerung sekretorischer Vorgänge verantwortlich sind, sehr denen anderer auf Sekretion von Hormonen oder Wachstumsfaktoren spezialisierter Gewebe (Wimmers, Karl et al. 2007). So werden die extra- und intrazellulären Signalwege untersucht, die die Sekretion durch das retinale Pigmentepithel steuern und wie es zu einer Veränderung kommt, die die Ursache der Neovaskularisation darstellt (Rosenthal, Heimann et al. 2007).

Campochiaro, P. A. (2007). "Seeing the light: new insights into the molecular pathogenesis of retinal diseases." J Cell Physiol 213(2): 348-54.

Frank, R. N. (1997). "Growth factors in age-related macular degeneration: pathogenic and therapeutic implications." Ophthalmic Res 29(5): 341-53.

Klein, R. (2007). "Overview of progress in the epidemiology of age-related macular degeneration." Ophthalmic Epidemiol 14(4): 184-7.

Rosenthal, R., H. Heimann, et al. (2007). "Ca2+ channels in retinal pigment epithelial cells regulate vascular endothelial growth factor secretion rates in health and disease." Mol Vis 13: 443-56.

Wimmers, S., M. O. Karl, et al. (2007). "Ion channels in the RPE." Prog Retin Eye Res 26(3): 263-301.


Einfluss des systemischen Renin-Angiotensin-Systems auf die Retina

Neben dem systemischen Renin-Angiotensin-Sytsem (RAS) im Blutstrom gibt es lokale RAS. Eines davon existiert in der Retina. Lokale RAS spielen häufig eine wichtige Rolle in pathologischen Prozessen wie Entzündungsmediation und Neovaskularisation. Interessanterweise steht das lokale retinale RAS unter dem Einfluss des systemischen RAS (Milenkovic et al. 2010). In diesem Projekt wird daher der Einfluss des systemischen RAS auf das retinale RAS unter dem Gesichtspunkt der Steuerung pathologischer Prozesse systematisch untersucht. Da viele Patienten mit degenerativen Erkrankungen der Retina gleichzeitig Veränderungen im systemischen RAS aufweisen, werden so präzise Daten mit hoher klinischer Nähe erhoben. Neben der Erfassung der systemischen Einflüsse spielt auch die Analyse der zellulären Mechanismen eine Rolle (Barro-Soria et al. 2012).

Milenkovic V.M., M. Brockmann, et al. (2010). Regulation of the renin expression in the retinal pigment epithelium by systemic stimuli. Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Aug;299(2):F396-403.

Barro-Soria R., J. Stindl, et al. (2012) Angiotensin-2-mediated Ca2+ signaling in the retinal pigment epithelium: role of angiotensin-receptor-associated-protein and TRPV2 channel. PLoS One. 2012;7(11):e49624.


Rolle der Anoctamine in den homöostatischen Funktionen der Retina

Anoctamine sind eine Familie von membranständigen Proteinen (Milenkovic et al. 2010), von denen eine Reihe im Auge exprimiert ist. In einigen Studien konnten die Anoctamin-1 und Ancotamin-2 (z.B. Stöhr et al. 2009) als Ca2+-abhängige Cl Kanäle identifiziert werden. In diesem Projekt untersuchen wir die Funktionen der Anoctamine 3 und 4, die in den Zellen des retinalen Pigmentepithels und Müller Zellen exprimiert werden. Mit Hilfe der heterologen Expression, "Side-Directed-Mutagenesis" und Patch-Clamp Analysen soll die Funktion dieser Anoctamine aufgeklärt werden.

Milenkovic V.M., M. Brockmann, et al. (2010) Evolution and functional divergence of the anoctamin family of membrane proteins. BMC Evol Biol. 2010 Oct 21;10:319.

Stöhr H., J.B. Heisig, et al. (2009) TMEM16B, a novel protein with calcium-dependent chloride channel activity, associates with a presynaptic protein complex in photoreceptor terminals. J Neurosci. 2009 May 27;29(21):6809-18.

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